OBRANA DOKTORSKOG RADA

Protein alfa sinuklein uključen je u vezikularni transport u sinapsama neurona i regulaciju otpuštanja dopamina, te se smatra da igra važnu ulogu u nastanku Parkinsonove bolesti (PB). Točan mehanizam kojim ovaj protein utječe na oštećenje dopaminergičkih neurona, glavnog patološkog obilježja PB, još uvijek je nepoznat. Budući da je alfa sinuklein lokaliziran u jezgri neurona, te je pokazano da se vezuje za DNA, jedan od mogućih mehanizama jest deregulacija transkripcije. Glavni cilj predloženog istraživanja bio je istražiti učinak alfa sinukleina u jezgri, kao i moguće mehanizame deregulacije transkripcije na razini cijelog genoma u modelima PB. Analiza genske ontologije i signalnih putova pokazala je da su geni regrutirani od strane endogenog alfa sinukleina uključeni u organizaciju i funkcioniranje sinapse, kao i razvoj središnjeg živčanog sustava, te ubikvitinsko-proteasomski sustav. U stanicama koje eksprimiraju povećane količine alfa sinukleina od regrutiranih gena najviše su bili zastupljeni oni vezani uz regulaciju transkripcije, dok su u stanicama transfeciranim s mutiranim oblikom alfa sinukleina (A53T) regrutirani geni bili povezani s regulacijom apoptoze, ali i putovima uključenim u nastanak genetskih i neuroloških bolesti. Eksperimenti su pokazali značajan utjecaj endogenog i mutiranog alfa sinukleina na promotore gena NEDD4 (ubikvitin-ligaza), SLC4A5 (natrij bikarbonat kotransporter), NRXN3 (receptor i adhezijska molekula), ADRA1A (simpatički receptor) i MAP4K4 (mitogen aktivirana protein kinaza). Rezultati dobiveni provedenim istraživanjima ukazuju na potencijalni učinak alfa-sinukleina u jezgri, prije svega kroz utjecaj na mehanizme transkripcije, što u konačnici može doprinijeti razvoju PB.