MARIJA PINTERIĆ – OBRANA DOKTORSKOG RADA

MARIJA PINTERIĆ – OBRANA DOKTORSKOG RADA

Naslov:

The role of Sirtuin 3 protein in estrogen-mediated cell response mechanisms in physiological and pathophysiological conditions (Uloga proteina Sirtuina 3 u mehanizmima staničnog odgovora koji su posredovani estrogenom u fiziološkim i patofiziološkim uvjetima)

PETAK, 15. listopada 2021. godine u 12,00 sati  u Vijećnici bioloskog odsjeka PMF-a

Povjerenstvo za obranu imenovano je u sastavu:

Dr. sc. Maja Herak Bosnar, znan. savj., Institut Ruđer Bošković, Zagreb

Izv. prof. dr. sc. Bato Korać, Sveučilište u Beogradu, Institut za biološka istraživanja „Siniša Stanković“, Srbija

Prof. dr. sc. Domagoj Đikić, PMF, Zagreb

Zamjena: doc. dr. sc. Sofia Ana Blažević, PMF, Zagreb

Mentor : dr. sc. Tihomir Balog, znan. savj. u trajnom zvanju, IRB, Zagreb

SAŽETAK

The relationship between Sirtuin 3 (Sirt3) and estrogen (E2) in physiological and pathophysiological conditions was studied using pharmacological, dietary and genetic approaches in vitro and in vivo. This thesis shows that both Sirt3 and hyperoxia act as tumor-suppressors of MCF-7 breast cancer cells’ malignant properties, which is observed through their reduced proliferation, survival and mitochondrial dysfunction. Furthermore, Sirt3 negatively affects the proliferative effect of E2 causing the reduction of cells’ response to E2. Additionally, it affects p53 by disrupting the ERα–p53 interaction, inhibits cells’ clonogenic capacity and lowers their migration capacity. The studies on Sirt3 WT and KO male and female mice upon high-fat diet (HFD) show sex-specific effects of HFD through reduced Sirt3 expression only in male WT mice, alleviated lipid accumulation and reduced glucose uptake in male KO mice, pointing towards a higher reliance of males on the protective effect of Sirt3 against HFD-induced metabolic dysregulation. Moreover, HFD in combination with ovariectomy and Sirt3 depletion increases body weight gain, impairs the response of an antioxidative system, upregulates the expression of oxidative stress-inducing genes, making these females more prone to NAFLD. Overall, studies on mice highlight the importance of preclinical biomedical research on both sexes and the influence of sex hormones and Sirt3 on metabolic homeostasis.

Za istraživanje povezanosti Sirtuina 3 (Sirt3) i estrogena (E2) u fiziološkim i patofiziološkim uvjetima korišteni su farmakološki, prehrambeni i genetički pristupi na in vitro i in vivo modelima. U ovom doktorskom radu pokazano je da Sirt3 i hiperoksija djeluju kao tumorski supresori malignih svojstava stanica raka dojke MCF-7, smanjujući njihovu proliferaciju i preživljenje te potičući ekspresiju glavnog tumorskog supresorskog proteina p53 i mitohondrijsku disfunkciju. Nadalje, Sirt3 negativno djeluje na proliferativni učinak E2 uzrokujući smanjenje odgovora stanica na E2, utječe na p53 narušavajući interakciju ERα–p53 te smanjuje sposobnost formiranja kolonija i migraciju. Istraživanja na muškim i ženskim Sirt3 WT i KO miševima pokazuju spolne razlike u utjecaju prehrane s visokim udjelom masti (engl. high-fat diet, HFD) koja, za razliku od ženki, uzrokuje smanjenu ekspresiju Sirt3 samo u mužjaka WT, dok u mužjaka KO rezultira smanjenim unosom glukoze u jetru i posljedično manjim nakupljanjem lipida. Navedeni rezultati ukazuju na veću ovisnost mužjaka o zaštitnom učinku Sirt3 protiv metaboličke disregulacije izazvane HFD-om. Nadalje, HFD u kombinaciji s ovarijektomijom i nedostatkom Sirt3 povećava prirast tjelesne težine, oslabljuje odgovor antioksidativnog sustava te povećava ekspresiju gena koji izazivaju oksidativni stres, ukazujući na zaštitni učinak ženskih spolnih hormona i Sirt3. Sveukupno, istraživanja na miševima ističu važnost pretkliničkih biomedicinskih istraživanja na oba spola te ukazuju na značaj spolnih hormona i Sirt3 u održavanju metaboličke homeostaze.