Naslov: Utjecaj flavonoida na metaboličku aktivnost enzima citokrom P450 u uvjetima in vitro
The Effect of Flavonoids on the Metabolic Activity of Cytochromes P450 in vitro
četvrtak, 18. lipnja 2020. godine u 13,00 sati putem online videokonferencije
- zainteresirani za dobivanje poveznice za pristup obrani molimo da se jave na mail pdsbiol@biol.pmf.hr
Povjerenstvo za obranu:
izv. prof. dr. sc. Vesna Rastija, Sveučilište J. J. Strossmayera u Osijeku, Fakultet agrobiotehničkih znanosti Osijek
prof. dr. sc. Tomislav Bolanča, Fakultet kemijskog inženjerstva i tehnologije, Zagreb
izv. prof. dr. sc. Sandra Radić Brkanac, PMF, Zagreb
zamjena: prof. dr. sc. Gordana Rusak, PMF, Zagreb
Mentor 1: doc. dr. sc. Željko Debeljak, Medicinski fakultet Osijek, Klinički bolnički centar Osijek
Mentor 2: doc. dr. sc. Mirza Bojić, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb
SAŽETAK
U svrhu ispitivanja inhibicijskog učinka flavonoida na metaboličku aktivnost enzima citokrom P450, primijenjene su reakcije biotransformacije: 6β-hidroksilacija testosterona (CYP3A4), O-demetilacija dekstrometorfana (CYP2D6), O-deetilacija fenacetina (CYP1A2), 7-hidroksilacija kumarina (CYP2A6) i 6α-hidroksilacija paklitaksela (CYP2C8). Ostatna aktivnost enzima citokrom P450 određena je primjenom HPLC-DAD analitičke metode. Sedam flavonoida pokazalo je statistički značajan potencijal za inhibiciju CYP3A4 (P < 0,05), pet za inhibiciju CYP1A2, dok rezultati ispitivanja inhibicije enzima CYP2A6 ukazuju na značajan inhibicijski potencijal ukupno četiri flavonoida. Niti jedan ispitivani flavonoid nije pokazao statistički značajnu inhibiciju CYP2D6. Tri flavonoida inhibirala su aktivnost enzima CYP2C8. Za najpotentnije inhibitore (akacetin, krizin, apigenin), metodom molekularnog sidrenja, procijenila su se potencijalna vezna mjesta te najvjerojatnija konformacija kompleksa flavonoida i enzima CYP3A4. Rezultati molekularnog sidrenja akacetina i krizina pokazuju kako su energije vezanja molekulskih specija u aktivno mjesto CYP3A4 niže od energija vezanja anionskih specija, za razliku od apigenina kod kojeg se molekula slabije veže od aniona. U konačnici je provedena analiza kvantitativnog odnosa strukture i djelovanja (QSAR) primjenom metode slučajne šume i metodom tvorbe dendrograma. Svi odabrani deskriptori ukazuju da je za značajnu inhibiciju CYP3A4 potreban što hidrofobniji prsten B koji stupa u interakciju s hemskim željezom. Hijerarhijska tvorba klastera pokazala je kako ispitivani flavonoidi podjednako uspješno inhibiraju CYP3A4, CYP1A2, CYP2A6 i CYP2C8. U slučaju CYP2A6 dodatno je utvrđena statistički značajna povezanost ostatne aktivnosti s energijom najviše popunjene molekulske orbitale (EHOMO).
Pristupačnost