PROJEKT  TargetCh

IP-2022-10-9525

Trajanje / Duration:

30.12.2023. - 29.12.2027.

Financiranje / Funding:

HRVATSKA ZAKLADA ZA ZNANOST

NAZIV PROJEKTA / PROJECT TITLE:

Metom usmjerena sinteza inhibitora kolinesteraza podržana strojnim učenjem

Target-guided synthesis of cholinesterase inhibitors supported by machine learning

VODITELJICA PROJEKTA / PRINCIPAL INVESTIGATOR:

prof. dr. sc. Ines Primožič

PROJEKTNI TIM / PROJECT TEAM

prof. dr. sc. Tomica Hrenar, izv. prof. dr. sc. Renata Odžak, doc. dr. sc. Marina Kranjac, dr. sc. Alma Ramić, dr. sc. Ana Matošević, dr. sc. Anita Bosak, dr. sc. Ana Mikelić, dr. sc. Karlo Sović, dr. sc. Ricardo André Fernandes da Mata, Toni Divjak, mag. chem., Matea Laučan, univ. mag. chem.

INSTITUCIJE / INSTITUTIONS:

Sveučilište u Zagrebu Prirodoslovno-matematički fakultet / University of Science, Faculty of Science

Sveučilište u Splitu, Prirodoslovno-matematički fakultet / University of Split, Faculty of Science

Institut za medicinska istraživanja i medicinu rada, Zagreb / Institute for Medical Research and Occupational Health, Zagreb

SAŽETAK / ABSTRACT:

U ovom projektu metom usmjerena sinteza, karakterizacija spojeva i biološka evaluacija novih tipova diamidnih spojeva kombinirat će se s naprednim kvantnokemijskim metodama i strojnim učenjem. Bioaktivni kemijski skeleti bit će dizajnirani i sintetizirani korištenjem Ugijeve reakcije i metom usmjerene sinteze kako bi se dobili inhibitori butirilkolinesteraze (BChE), koji se potencijalno mogu koristiti kao dio liječenja Alzheimerove bolesti. Pripravit će se različiti kiralni spojevi i procijeniti stereoselektivnost interakcija. Odredit će se konstante vezanja spojeva prema BChE, kao i selektivnost inhibicije prema BChE u usporedbi s acetilkolinesterazom (AChE). Posebno će biti analiziran utjecaj promjene supstituenata na jačinu inhibicije. Za procjenu mogućih povoljnih sinergijskih učinaka pripremit će se i ispitati različite kombinacije najaktivnijih sintetiziranih spojeva. Kvantno-kemijski proračuni koristit će se za određivanje standardnih Gibbsovih energija vezanja za sve sintetizirane spojeve te za otkrivanje najvažnijih interakcija unutar katalitičkog aktivnog mjesta ili perifernog anionskog mjesta u enzimima. Poveznica između izmjerenih afiniteta vezanja i teorijskih podataka bit će uspostavljena pomoću multivarijantne linearne regresije putem strojnog učenja. Eksperimentalno dobiveni podaci o inhibiciji bit će regresirani na teoretski izračunate površine potencijalne energije uzorkovane iz ab initio molekularne dinamike. Najbolji mogući regresijski model za inhibicijske/teorijske podatke bit će odabran na temelju različitih statističkih parametara te iskorišten kao snažan alat za predviđanje inhibicije AChE i BChE (uključujući i selektivnost) za nove slične spojeve i to samo na temelju in silico eksperimenata. To će omogućiti usavršavanje i daljnju optimizaciju najaktivnijih spojeva u svrhu pronalaženja boljih i visoko selektivnih inhibitora kolinesteraza s potencijalnom upotrebom u biotehnologiji, farmaceutskoj industriji i medicini.
en prevedeno

In this project target-guided synthesis, compound characterization and biological evaluation of novel types of diamide compounds will be combined with advanced quantum chemical methods and machine learning. Bioactive chemical scaffolds will be designed and synthesized using Ugi reaction and target-guided synthesis to obtain inhibitors of butyrylcholinesterase (BChE), which potentially can be used as a part of the treatment of Alzheimer’s disease. Chiral compounds will be prepared and the stereoselectivity of interactions evaluated. Binding constants of compounds toward BChE will be determined as well as inhibition selectivity to BChE compared to acetylcholinesterase (AChE). The impact of the change of substituents on the inhibition potency will be analyzed separately. To evaluate possible beneficial synergistic effects, various combinations of the most active synthesized compounds will be prepared and tested. Quantum chemical calculations will be used to determine the standards Gibbs energies of binding for all synthesized compounds and to reveal the main interactions within the catalytic active site or peripheral anion site in enzymes. The connection between measured binding affinities and theoretical data will be established using machine learning multivariate linear regression. Experimentally obtained inhibition data will be regressed on theoretically calculated potential energy surfaces sampled from the ab initio molecular dynamics. The best possible inhibition/theoretical data regression model will be selected based on various statistical parameters and used as a powerful tool to predict AChE and BChE inhibition (including selectivity) inhibition for new similar compounds based only on the in silico experiments. This will enable the refinement and further optimization of the lead compounds toward finding more powerful and highly selective cholinesterase inhibitors with potential use in biotechnology, pharmaceutical industry and medicine.

KONFERENCIJE / CONFERENCES
Ramić, Alma; Primožič, Ines
Synthesis and NMR characterization of morpholine-based Ugi-products // Central European NMR Symposium & Bruker Users’ Meeting Book of Abstracts / Namjesnik, Danijel; Novak, Predrag; Parlov Vuković, Jelena (ur.).
Zagreb: Hrvatsko kemijsko društvo, 2024. str. 49-49

Divjak, Toni; Primožič, Ines
The determination of cis and trans conformer ratio of 𝜶-acylamino benzamide in different organic solvents // Central European NMR Symposium & Bruker Users’ Meeting Book of Abstracts / Namjesnik, Danijel; Novak, Predrag; Parlov Vuković, Jelena (ur.).
Zagreb: Hrvatsko kemijsko društvo, 2024. str. 33-33

Divjak, Toni; Pavlinić, Matej; Primožič, Ines
Microwave-assisted synthesis of α-acylamino benzamide // 8th Faculty of Science PhD Student Symposium: Book of Abstracts / Posarić, Laura; Gmižić, Daria; Ostojić, Tea et al. (ur.).
Zagreb: Faculty of Science, University of Zagreb, Zagreb, Croatia, 2024. str. 87-87

Divjak, Toni; Ramić, Alma; Primožič, Ines
α-acylamino benzamides as potential butyrylcholinesterase inhibitors // Proceedings of PhD student poster session of European School of Medicinal Chemistry- 43rd Advanced Course of Medicinal Chemistry and “E. Duranti” Seminar for PhD Students.
Urbino: ESMEC, 2024. str. 78-79

DIPLOMSKI RADOVI/ DIPLOMA THESIS
Hadrović, Lucija
Priprava peptidomimetika Ugijevom višekomponentnom reakcijom / Primožič, Ines (mentor); Ramić, Alma (neposredni voditelj) .
Zagreb, Prirodoslovno-matematički fakultet, Zagreb, 2024.

Perić, Dora
O-tert-butiloksimi kinuklidina kao inhibitori butirilkolinesteraze / Primožič, Ines (mentor); Ramić, Alma (neposredni voditelj) .
Zagreb, Prirodoslovno-matematički fakultet, Zagreb, 2024.

Kaurinović, Maria-Magdalena
Priprava novih heterocikličkih inhibitora  butirilkolinesteraze temeljenih na imidazolu / Primožič, Ines (mentor); Divjak, Toni (neposredni voditelj) .
Zagreb, Prirodoslovno-matematički fakultet, Zagreb, 2024.

ZAVRŠNI RAD / UNIVERSITY BACHELOR THESIS
Hribar, Sonia
Višekomponentne reakcije s izocijanidima / Primožič, Ines (mentor); Divjak, Toni (neposredni voditelj) .
Zagreb, Prirodoslovno-matematički fakultet, Zagreb, 2024.