Sažetak

Antimikrobna rezistencija (AMR) predstavlja ozbiljnu prijetnju globalnom ljudskom zdravlju drastično smanjujući našu sposobnost efikasnog tretiranja infekcija. AMR uzrokuje milijune smrtnih slučajeva godišnje, a očekuje se da će taj broj rasti osim ako se ne razviju novi antiinfektivni agensi. Stoga je borba protiv AMR postala ključni globalni zdravstveni prioritet, a znatni istraživački napori usmjereni su na otkrivanje novih, sigurnih i učinkovitih lijekova aktivnih na rezistentne bakterijske patogene. Ovaj izazov dodatno je pojačan nedostatkom inovacija u razvoju antibiotika, što naglašava hitnu potrebu za otkrivanjem i razvojem novih antibiotika za borbu protiv AMR.

Stoga je glavni cilj predloženog projekta dizajn, priprema, biološka evaluacija i proučavanje molekulskih interakcija nove klase biološki aktivnih konjugata azitromicina. Plan je pripremiti biblioteku novih 4”-azitromicinskih konjugata, makrolozona, mijenjajući duljinu poveznice i daljnjim uvođenjem aromatskih dijelova u strukturu azitromicina kako bi se povećala lipofilna svojstva, broj vodikovih veza i pozitivno nabijenih centara. To može biti ključno za optimiranje vezanja na dva mjesta za bakterijske ribosome, a također i za olakšavanje ulaska u bakterijske stanice. Na temelju rezultata našeg prethodnog projekta, u kojem su istaknute interakcije vodikovih veza i delokalizacija pi-elektrona kao ključne za antibakterijsku aktivnost azitromicinskih konjugata, glavni fokus u ovom projektu bit će na novim višestruko vezujućim inhibitorima rezistentnih sojeva S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes i E. coli, koji su među onima od najveće važnosti za javno zdravstvo. Naše preliminarne studije molekulskog umetanja pokazale su da produljenjem poveznice tiosemikarbazonski dio može dublje uroniti u bakterijski ribosom, stvarajući dodatne interakcije koje jačaju ukupno vezanje. Vjerujemo da će stručnost i znanje projektnog tima te predložene metode i resursi omogućiti otkrivanje novih i učinkovitijih makrolozona aktivnih na senzitivne i rezistentne bakterijske sojeve, čime će se unaprijediti globalno ljudsko zdravlje.

Voditelj projekta: prof. dr. sc. Predrag Novak

Suradnici: izv. prof. dr. sc. Tomislav Jednačak; dr. sc. Iva Habinovec, viši stručni suradnik; dr. sc. Katarina Pičuljan, stručni savjetnik; izv. prof. dr. sc. Đani Škalamera; dr. sc. Mirjana Bukvić, viši istraživač; dr. sc. Jelena Parlov Vuković, znanstveni suradnik; dr. sc. Hana Čipčić Paljetak, viši znanstveni suradnik; izv. prof. dr. sc. Klaus Zangger; prof. dr. sc. Branimir Bertoša, konzultant

Shema 1. Reprezentativne serije novih makrolozona.

Shema 2. Radni paketi za projekt.