Interakcije i dizajn bioaktivnih molekula

Voditelj: Dr. sc. Predrag Novak, red. prof.

Projekt u radu (2.1.2007. do danas)

Otkriće novih lijekova neprekidan je proces kojeg je danas nemoguće zamisliti bez uporabe suvremenih analitičkih, spektroskopskih i strukturnih metoda i tehnika. Bez temeljitog poznavanja strukture i dinamike kako molekula liganada kao potencijalnih lijekova s jedne, i molekula bioloških receptora te kompleksa ligand-receptor s druge strane, brz i učinkovit dizajn molekula koje posjeduju biološku aktivnost nije moguć. Istraživanja u okviru predloženoga projekta usmjerena su stoga prema razvoju metodologije za proučavanje interakcija ligand-receptor i to u prvoj fazi ribosom-makrolidni antibiotik (eritromicin, oleandomicin, azitromicin, klaritromicin, telitromicin). Međutim, učestala pojava bakterijske rezistencije na postojeće antibiotike postala je globalni zdravstveni problem, pa je potrebno razvijati i nove klase spojeva s boljim ukupnim biološkim učinkom. Zato će se u sklopu ovoga projekta istraživati i interakcije ribosoma i drugih potencijalnih inhibitora, npr. polioksometalata i tiosemikarbazona te njihovih kompleksa s metalima. Isto tako planiraju se i aktivnosti vezane za interakcije spomenutih molekula i proteina plazme da bi se što bolje procijenio ukupni biološki profil aktivnih spojeva. Konformacija i sveukupna trodimenzijska struktura igraju presudnu ulogu u dizajnu i razvoju lijekova. Stoga će posebna pozornost biti posvećena određivanju strukturnih karakteristika istraživanih molekula kombiniranjem eksperimentalnih (NMR kristalografija, IR i Ramanova spektroskopija, MS) i računskih metoda (molekulska mehanika i dinamika, ab initio). Predviđa se povezivanje rezultata s biološkim testovima kako bi se odredio odnos strukture i aktivnosti. Jedan od važnih ciljeva istraživanja je i karakterizacija vodikovih veza za koje se pokazalo da igraju bitnu ulogu u procesu nastajanja i stabilizacije kompleksa ribosom-makrolid. Isto tako će se odrediti vezni epitopi, tj. oni dijelovi molekule liganda koji su u neposrednom kontaktu s ribosomom i aktivna odnosno vezna konformacija. Ovi podatci mogu biti ključni za daljnja istraživanja u smislu poboljšanja biološke aktivnosti molekula. S ciljem što potpunije karakterizacije interakcija liganada i ribosoma planira se i određivanje kinetičkih i termodinamskih konstanti vezanja. Očekuje se da će dobiveni retultati dati nove spoznaje o prirodi interakcija ribosom-ligand i produbiti znanje o molekulskim mehanizmima uključenim u njih, što može poslužiti kao čvrst i pouzdan temelj za dizajn potencijalnih lijekova.

Suradnici:

Znanstvene publikacije:

Popis publikacija u CROSBI-ju.