PROJEKT  DrugCD.com

IP-2022-10-6033

Trajanje / Duration:

18.12.2023. - 17.12.2027.

Financiranje / Funding

HRVATSKA ZAKLADA ZA ZNANOST

VODITELJICA PROJEKTA / PRINCIPAL INVESTIGATOR

prof. dr. sc. Nives Galić

INSTITUCIJE / INSTITUTIONS

Sveučilište u Zagrebu, Prirodoslovno-matematički fakultet / University of Zagreb, Faculty of Science

Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet / University of Zagreb, Faculty of Pharmacy and Biochemistry

Institut Ruđer Bošković (IRB) / Ruđer Bošković Institute

Sveučilište u Lodzu / University of Lodz

Sveučilište u Torinu / University of Turin

NAZIV PROJEKTA / PROJECT TITLE

Priprava, karakterizacija i biokompatibilnost novih supramolekulskih kompleksa lijek/ciklodekstrin i lijek/dekstrinske nanospužve s poboljšanim svojstvima

Preparation, characterization and biocompatibility studies of novel drug/cyclodextrin and drug/dextrin-based nanosponge supramolecular complexes with enhanced functionality

SAŽETAK / ABSTRACT

Glavni cilj projekta je poboljšanje terapijskog potencijala nekih slabo topljivih lijekova za oralnu primjenu kao što su prazikvantel, loratadin, cinarizin, meloksikam, nabumeton, mebendazol i triklabendazol. Kako bi se povećala topljivost u vodi slabo topljivih lijekova, često se pripravljaju inkluzijski kompleksi lijekova i ciklodekstrina (CD). Cilj nam je zadržati aktivnost, a poboljšati topljivost gore navedenih lijekova, uklapanjem u beta-ciklodekstrin, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin te sulfobutilirani i metilirani beta-ciklodekstrin, koji se koriste kao biokompatibilni nosači u suvremenim oblicima lijekova. Uz CD, koristit će se i komercijalno nedostupne nanospužve temeljene na maltodekstrinu (MD) i CD. Razvit će se nove polimerne formulacije s optimalnim afinitetom lijeka prema NS, a time će se unaprijediti primjena  dekstrinskih-NS i utrti put njihovim budući inovativnim primjenama. Kompleksni spojevi lijek-CD, lijek-MD i lijek-NS detaljno će se analizirati u otopini i u čvrstom stanju. Tijekom projekta razvit će se nove analitičke metode, a poseban naglasak bit će na sofisticiranim tehnikama kao što su tekućinska kromatografija spregnuta sa spektrometrijom masa visokog razlučivanja (LC-HR MS). Također će se provesti istraživanja kemijske stabilnosti i fotostabilnosti, te će se predložiti strukture razgradnih produkata na temelju NMR i HR MS/MS spektara. Topljivost pripravljenih kompleksa odredit će se u biorelevantnim medijima, te će se ispitati biokompatibilnost pripremljenih kompleksa poboljšanih svojstava. Naposljetku, provest će se ispitivanja in vitro permeabilnosti odabranih supramolekulskih kompleksa.

The main goal of this project is to improve therapeutic potential of some poorly soluble drugs which are administered orally, like praziquantel, loratadine, cinnarizine, meloxicam, nabumetone, mebendazole and triclabendazole. Inclusion of drugs in cyclodextrins (CD) is frequently used to increase the dissolution of poorly water-soluble drugs. We aim to improve the solubility of above-mentioned drugs, while maintaining their activity, by encapsulation into beta-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, sulfobutylated and methylated beta-cyclodextrin, known as biocompatible drug-carriers in drug-delivery systems. In addition to CD, the dextrin-based nanosponges (NS) will be used as well. Non-commercially available NS based on maltodextrin (MD) and CD will be prepared. The new polymer formulations that will be developed to optimize the drug-NS affinity will push forward the technology of dextrin-NSs, paving the way towards future innovative applications. Drug-CD, drug-MD and drug-NS complexes will be analyzed in detail in solid state and in solution. Within the project new analytical methods will be developed, and special attention will be given to sophisticated techniques such as liquid chromatography-high resolution mass spectrometry (LC-HR MS). Chemical stability testing and forced degradation studies will be performed, and identification and structural characterization of degradation products by NMR and HR MS/MS will be done. The solubility of prepared complexes will be investigated in biorelevant media, and biocompatibility of complexes with enhanced properties will be determined. Finally, in vitro permeability of selected supramolecular complexes will be characterized as well.

PROJEKTNI TIM / PROJECT TEAM

PMF, Sveučilište u Zagrebu / Faculty of Science, University of Zagreb: Nives Galić, David Klarić, Marijana Pocrnić te doktorandice Tatjana Kezele Špehar (Selvita) i Ana Meštrović (Pliva-Teva)

FBF, Sveučilište u Zagrebu / Faculty of Pharmacy and Biochemistry, University of Zagreb: Ana Budimir, Mario Jug

IRB / Ruđer Bošković Institute: Ana Čikoš

Odjel za fizikalnu kemiju, Sveučilište u Lodzu / Department of Physical Chemistry, University of Lodz: Marta Hoelm

Odjel za kemiju, Sveučilište u Torinu / Department of Chemistry, University of Turin: Fabrizio Caldera, Adrián Matencio Durán, Francesco Trotta

PUBLIKACIJE / PUBLICATIONS

1. D. Klarić, M. Kelrajter, A. Čikoš, A. Budimir, N. Galić, Inclusion complexes of nabumetone with b-cyclodextrins: spectroscopic, spectrometric and calorimetric studies in solution, J. Mol. Liquids 397 (2024) 124152., DOI: 10.1016/j.molliq.2024.124152 (IF: 5.3; Q1)

2.   M. Pocrnić, M. Hoelm, A. Ignaczak, A. Čikoš, A. Budimir, V. Tomišić, N. Galić, Inclusion complexes of loratadine with β-cyclodextrin and its derivatives in solution. Integrated spectroscopic, thermodynamic and computational studies, J. Mol. Liquids 410 (2024) 125515., DOI: 10.1016/j.molliq.2024.125515 (IF: 5.3; Q1)

3. D. Klarić, Ž. Soldin, A. Vincze, R. Szollath, G.T. Balogh, M. Jug, N. Galić, Biopharmaceutical characterization and stability of nabumetone-cyclodextrins complexes prepared by grinding, Pharmaceutics, 16 (2024) 1493. https://doi.org/10.3390/
pharmaceutics16121493 (IF: 4,9; Q1)

4. I. Tartaro Bujak, D. Klarić, B. Lučić, K. Bojanić, M. Bujak, N. Galić, Radiolytic Elimination of Nabumetone from Aqueous Solution: Degradation Efficiency, and Degradants’ Toxicity, Molecules, 30 (2025) 64. https://doi.org/10.3390/
molecules30010064 (IF: 4,2; Q1)

POZVANA PREDAVANJA / INVITED LECTURES

1. N. Galić, Preparation, characterization and biocompatibility studies of novel drug/cyclodextrin and drug/dextrin-based nanosponge supramolecular complexes with enhanced functionality, Department of pharmaceutical chemistry, Faculty of Pharmacy, Semmelweis University, Budimpešta, Mađarska, 05. 04. 2024.

2.  N. Galić, Drug/cyclodextrin supramolecular complexes with enhanced functionality, 22th International Symposium and Summer School on Bioanalysis, Prag, Češka, 07.–12. 07. 2024.

3. M. Jug, Application of mechanochemistry in modern pharmacy, 7. HRVATSKI KONGRES FARMACIJE s međunarodnim sudjelovanjem, Dubrovnik, Hrvatska, 16.–19. 5. 2024.

4. D. Klarić, N. Galić, Mass spectrometry in analysis of drug-cyclodextrin complexes, 2nd Workshop on Mass Spectrometry in Life Sciences Zagreb, Hrvatska, 19.–21. 09. 2024.

5. D. Klarić, M. Pocrnić, N. Galić, Application of Mass Spectrometry in Characterization of Drug:β-Cyclodextrin Systems, Innovation in Chemical Sciences, Zagreb, Hrvatska, 19.–21. 11. 2024.

KONFERENCIJE / CONFERENCES

1.   D. Klarić, M. Kelrajter, A. Čikoš, A. Budimir, N. Galić, Elucidating the complexation of nabumetone by β-cyclodextrins in solution, 8. Simpozij studenata doktorskih studija PMF-a/8th Faculty of Science PhD Student Symposium, Zagreb, 26.-27. 4. 2024. (usmeno priopćenje/oral presentation)

2.   M. Pocrnić, N. Galić, Solubility of loratadine in the presence of cyclodextrins, 8. Simpozij studenata doktorskih studija PMF-a/8th Faculty of Science PhD Student Symposium, Zagreb, 26.-27. 4. 2024. (usmeno priopćenje/oral presentation)

3.   T. Kezele Špehar, J. Padovan, S. Dragojević, N. Galić, Development and validation of UPLC-DAD/MS method for characterization of praziquantel in the presence of its degradation products, 8. Simpozij studenata doktorskih studija PMF-a/8th Faculty of Science PhD Student Symposium, Zagreb, 26.-27. 4. 2024.

4.   D. Klarić, M. Jug, Ž. Soldin, N. Galić, Preparation, characterization and stability of NAB:β-CD systems in solid state, 22th International Symposium and Summer School on Bioanalysis, Prag, Češka, 07.–12. 07. 2024.

5.   M. Pocrnić, N. Galić, Analysis of loratadine-cyclodextrin complexes by high resolution mass spectrometry, 22th International Symposium and Summer School on Bioanalysis, Prag, Češka, 07.–12. 07. 2024.

6.   D. Klarić, M. Jug, N. Galić, Long-term and photostability of nabumetone/cyclodextrin solid mixtures, XXVIII National Congress of Societa Chimica Italiana, Milano, Italija, 26.–30. 08. 2024.

7.   D. Klarić, A. Budimir, N. Galić, Inclusion complexes of cinnarizine with β-cyclodextrin and its derivatives in solution: phase-solubility study, Summer Conference of Croatian Chemical Society Rijeka-Pula 2024, Rijeka, Hrvatska, 05.–06. 09. 2024.

8.   A. Budimir, D. Klarić, N. Galić, Inclusion complexes of cinnarizine with β-cyclodextrin and its derivatives in solution: ITC study, Summer Conference of Croatian Chemical Society Rijeka-Pula 2024, Rijeka, Hrvatska, 05.–06. 09. 2024.

9.   M. Pocrnić, D. Klarić, N. Galić, Drug-cyclodextrin inclusion complexes analysed by HR MS, 2nd International School on Mass Spectrometry, Erice, Italija, 09.–14. 09. 2024.

10. A. Budimir, J. Parlov Vuković, D. Klarić, N. Galić, Complexation of nabumetone by cucurbit[7]uril in aqueous solution, The Central European NMR Symposium & Bruker Users’ Meeting, Rijeka, Hrvatska, 18.–19. 09. 2024.    

11. K. Remar, M. Pocrnić, N. Galić, Influence of maltodextrin on meloxicam solubility in water and biorelevant media, 9th Symposium of Chemistry Students, Zagreb, Croatia, 11.-12.10. 2024.

12. D. Klarić, Preparation, characterization, and stability of supramolecular systems of nabumetone and β-cyclodextrin derivatives in the solid state and in solution, 8th Mini Symposium of Section of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Zagreb, Hrvatska, 19. 11. 2024.

13. M. Pocrnić, M. Jug, N. Galić, Preparation and characterization of binary systems of loratadine and β-cyclodextrin and its derivatives in solid state, Innovation in Chemical Sciences, Zagreb, Hrvatska, 19.–21. 11. 2024.

DOKTORSKI RADOVI / PhD THESES
1. David Klarić,
    Priprava, karakterizacija i stabilnost supramolekulskih sustava nabumetona i derivata β-ciklodekstrina u čvrstom stanju i otopini,
    (16. 10. 2024., voditeljica/supervisor: Nives Galić)
    Preparation, characterization, and stability of supramolecular systems of nabumetone and β-cyclodextrin derivatives in the solid          state and in solution.
 

DIPLOMSKI RADOVI / DIPLOMA THESES
1. Morena Mikulec,
    Poboljšanje topljivosti cinarizina u prisutnosti -ciklodekstrina i njegovih derivata, 
    (PMF, 12. 12. 2023., mentor: N. Galić, neposredni voditelj: D. Klarić) 

2. Mateja Cader,
    Mehanokemijska sinteza i karakterizacija inkluzijskog kompleksa loratadina i hidroksipropil-β-
    ciklodekstrina,
    (PMF, 16. 02. 2024., mentori: N. Galić, D. Cinčić, neposredni voditelji: M. Pocrnić, L. Posavec)

3.  Lucija Lasić,
     Razvoj i validacija metode tekućinske kromatografije ultravisoke djelotvornosti za analizu razgradnih produkata cinarizina,
    (PMF, 20. 02. 2024., mentor: N. Galić, neposredni voditelj: D. Klarić)

4.  Natalija Tunjko,
    Gama-radiolitička razgradnja loratadina u vodi, 
    (PMF, IRB, 21. 02. 2024., mentori: N. Galić, I. Tartaro Bujak, neposredni voditelji: M. Pocrnić)

5.  Ivana Bećir,
    Gama-radiolitička razgradnja nabumetona u vodi,
    (PMF, IRB, 22. 02. 2024., mentori: N. Galić, I. Tartaro Bujak, neposredni voditelji: D. Klarić)

ZAVRŠNI RADOVI / UNIVERSITY BACHELOR THESIS

1. Petra Vuković, Određivanje cinarizina tekućinskom kromatografijom, (PMF, Zagreb, 2024., mentor: N. Galić)