Darko Kučan - obrana doktorskog rada

Obrana će se održati:

ČETVRTAK, 09. studenog 2023. godine u 14.00 sati

u dvorani BO-P1-soba 202, PMF, Ravnice 48, Zagreb

Disertacija nosi naslov:

Antiangiogeni potencijal sustavne hipertermije, cisplatine i nanokristala resveratrola u

inhibiciji rasta Ehrlichovog solidnog karcinoma u miša

Antiangiogenic potential of systemic hyperthermia, cisplatin and resveratrol nanocrystals in inhibiting the growth of Ehrlich solid carcinoma in mice

Povjerenstvo za obranu imenovano je u sastavu:

Prof. dr. sc. Domagoj Đikić, PMF, Zagreb

Izv. prof.. dr. sc. Romana Gračan, PMF, Zagreb

Naslovni doc. dr. sc. Jelena Knežević, znan. savjetnica, IRB, Zagreb

Zamjena: dr. sc. Siniša Ivanković, viši znan. suradnik, IRB, Zagreb

Mentori:

Prof. dr. sc. Nada Oršolić, PMF, Zagreb

Dr. sc. Snježana Ramić, znan. suradnica, KBC Sestre Milosrdnice, Zagreb

Sažetak:

Prilagodba na hipoksični mikrookoliš kritična je za preživljavanje tumora i širenje metastaza. Hipoksijom inducirani čimbenik-1α (HIF-1α) igra ključnu ulogu u ovoj prilagodbi stimulirajući proizvodnju pro-angiogenih čimbenika i inducirajući enzime potrebne za anaerobni metabolizam. Inhibitori histon deacetilaza (HDACI), uključujući resveratrol, inhibiraju ekspresiju HIF-1α i mogu doprinjeti inhibiciji rasta tumora kroz snažni anti-angiogeni učinak. Stoga je cilj ovog rada bio istražiti kemosenzitivni potencijal resveratrola i njegovih nanokristala (NK Res) u kombinaciji s cisplatinom na inhibiciju tumorske angiogeneze, rasta tumora, i polarizacije makrofaga u miševa nositelja solidnog oblika Ehrlichovog ascitnog tumora (EAT) izloženih sustavnoj hipertermiji. Nakon injiciranja 1×10⁶ EAT stanica supkutano (sc) u bedro Balb/c miševa, miševi su obrađeni resveratrolom i/ili NK Res per os pet uzastopnih dana počevši od 2. dana nakon injekcije tumora te cisplatinom intraperitonealno (ip) u dozi od 2,5 mg/kg 10. i 12. dana i u dozi od 5 mg/kg 15. dana. Odmah potom, miševi su bili izloženi sustavnoj hipertermiji 15 minuta na temperaturi od 41 °C. Razina histon deacetilaza (HDAC), HIF-1α, proteina toplinskog šoka-70 i -90 (HSP-70/90), krvožilnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF) i gustoća krvožilja, metaloproteinaze-2 i -9 (MMP-2/9), inducibilna sintaza dušikovog oksida (iNOS) i arginaza određeni su u tumorskom tkivu uz praćenje rasta i volumena tumora te preživljavanja životinja. Sažimajući dobivene podatke, resveratrol može pojačati antitumorski učinak cisplatine moduliranjem aktivnosti HDAC i razine HSP70/90, čime pridonosi izravnoj toksičnosti na tumorske stanice, dokidanju rezistencije i rasta tumora, te posljedičnom povećanju preživljenja miševa. Hipertermija pojačava lokalni protok krvi u tumoru povećavajući akumulaciju cisplatine unutar tumorskog tkiva i remodulira mikrookruženje tumora kroz aktivaciju M1 makrofaga i imunosnog sustava na stanice tumora. NK Res ima bolju dostupnost, topivost i zadržavanje u specifičnom krvožilju tumora povećavajući protutumoski i antiangiogeni učinak cisplatine pri fiziološkim uvjetima dok u hiprtermalnim uvjetima može neznatno smanjiti učinkovitost cisplatine kroz promjene tumorskog mikrookoliša i HIF-NO signalizacije.

Ključne riječi: Nanokristali resveratrola, sustavna hipertermija, cisplatina, angiogeneza